Hämophilie A und Hämophilie B ( Blutgerinnungsstörungen )

Last Updated on 27/10/2021 by MTE Leben

Hämophilie-Fakten

• Hämophilie gehört zu einer Gruppe von vererbbaren Blutungsstörungen, die abnorme oder übermäßige Blutungen und eine schlechte Blutgerinnung verursachen.
• Hämophilie A und B werden X-chromosomal-rezessiv vererbt, d. h. Männer sind in der Regel betroffen, während Frauen in der Regel Träger der Krankheit sind.
• Hämophilie A wird durch einen Mangel des Gerinnungsfaktors VIII verursacht, während Hämophilie B (auch Christmas-Krankheit genannt) durch einen Mangel des Faktors IX entsteht.
• Der Schweregrad der Hämophilie variiert bei den betroffenen Personen.
• Zu den Symptomen gehören übermäßige Blutungen an allen Körperstellen; charakteristisch sind Langzeitschäden an den Gelenken durch wiederholte Blutungsepisoden.
• Die Behandlung umfasst eine Gerinnungsfaktor-Ersatztherapie.
• Die Bildung von Inhibitoren gegen die Behandlungsfaktorkonzentrate ist eine erhebliche Komplikation der Behandlung.
• Gentherapeutische Behandlungen sind Gegenstand aktiver Forschung und versprechen viel für die Zukunft.

Was ist Hämophilie?

Hämophilie ist keine einzelne Krankheit, sondern gehört zu einer Gruppe von vererbten Blutungsstörungen, die abnorme oder übermäßige Blutungen und eine schlechte Blutgerinnung verursachen. Am häufigsten wird der Begriff für zwei spezifische Erkrankungen verwendet, die als Hämophilie A und Hämophilie B bekannt sind und um die es in diesem Artikel hauptsächlich gehen wird. Hämophilie A und B unterscheiden sich durch das spezifische Gen, das bei jeder Krankheit mutiert (verändert und defekt geworden) ist und für einen defekten Gerinnungsfaktor (Protein) kodiert. Selten tritt Hämophilie C (ein Mangel an Faktor XI) auf, aber die Auswirkungen auf die Blutgerinnung sind weit weniger ausgeprägt als bei A oder B.

Hämophilie A und B werden X-chromosomal-rezessiv vererbt und treten daher viel häufiger bei Männern auf. Dieses Vererbungsmuster bedeutet, dass ein bestimmtes Gen auf dem X-Chromosom nur dann zum Tragen kommt, wenn kein normales Gen vorhanden ist. Ein Junge hat zum Beispiel nur ein X-Chromosom, so dass ein Junge mit Hämophilie das defekte Gen auf seinem einzigen X-Chromosom hat (und daher als hemizygot für Hämophilie bezeichnet wird). Hämophilie ist die häufigste X-chromosomal vererbte Krankheit.

Obwohl sie viel seltener vorkommt, kann auch ein Mädchen an Hämophilie erkranken, aber dazu müsste es das defekte Gen auf beiden X-Chromosomen haben oder ein Hämophilie-Gen und eine verlorene oder defekte Kopie des zweiten X-Chromosoms haben, das die normalen Gene tragen sollte. Wenn ein Mädchen eine Kopie des defekten Gens auf einem ihrer X-Chromosomen und ein normales zweites X-Chromosom hat, leidet sie nicht an Hämophilie, sondern gilt als heterozygot für Hämophilie (eine Trägerin). Ihre männlichen Kinder haben eine 50-prozentige Chance, das eine mutierte X-Gen zu erben und somit eine 50-prozentige Chance, Hämophilie von ihrer Trägermutter zu erben.

Hämophilie A tritt bei etwa 1 von 5000 männlichen Lebendgeburten auf. Hämophilie A und B treten in allen Rassengruppen auf. Hämophilie A ist etwa viermal häufiger als B. B tritt bei etwa 1 von 20- 30.000 männlichen Lebendgeburten auf.

Hämophilie wird auch als königliche Krankheit bezeichnet, weil Königin Victoria, Königin von England von 1837 bis 1901, Trägerin der Krankheit war. Ihre Töchter gaben das mutierte Gen an die Mitglieder der königlichen Familien von Deutschland, Spanien und Russland weiter. Alexandra, die Enkelin von Königin Victoria, die Anfang des 20. Jahrhunderts Zarin von Russland wurde, als sie Zar Nikolaus II. heiratete, war Trägerin. Ihr Sohn, der Zarewitsch Alexej, litt an Hämophilie.

Was verursacht Hämophilie?

Wie bereits erwähnt, wird die Hämophilie durch eine Genmutation verursacht. Die Mutationen betreffen Gene, die für Proteine kodieren, die für den Blutgerinnungsprozess wichtig sind. Die Blutungssymptome entstehen, weil die Blutgerinnung gestört ist.

Der Prozess der Blutgerinnung umfasst eine Reihe komplexer Mechanismen, an denen 13 verschiedene Proteine beteiligt sind, die klassischerweise als Faktoren I bis XIII bezeichnet und mit römischen Ziffern geschrieben werden. Wenn die Auskleidung der Blutgefäße beschädigt wird, werden Blutplättchen an der verletzten Stelle rekrutiert, um einen ersten Pfropfen zu bilden. Diese aktivierten Blutplättchen setzen Chemikalien frei, die die Gerinnungskaskade in Gang setzen und eine Reihe von 13 Proteinen aktivieren, die als Gerinnungsfaktoren bezeichnet werden. Schließlich wird Fibrin gebildet, das Protein, das sich mit sich selbst vernetzt und ein Netz bildet, aus dem das endgültige Blutgerinnsel besteht. Bei Hämophilie A handelt es sich um Faktor VIII (Faktor 8) und bei Hämophilie B um Faktor IX (Faktor 9).

Hämophilie A wird durch eine Mutation im Gen für Faktor VIII verursacht, so dass ein Mangel an diesem Gerinnungsfaktor besteht. Hämophilie B (auch Weihnachtskrankheit genannt) entsteht durch einen Mangel an Faktor IX aufgrund einer Mutation im entsprechenden Gen.

Bei der als Hämophilie C bezeichneten Erkrankung liegt ein Mangel des Gerinnungsfaktors XI vor. Diese Erkrankung ist viel seltener als Hämophilie A und B und führt in der Regel zu milden Symptomen. Sie wird auch nicht X-chromosomal vererbt und betrifft Personen beiderlei Geschlechts.

Hämophilie A ist häufiger als Hämophilie B. Etwa 80 % der Menschen mit Hämophilie haben Hämophilie A. Hämophilie B tritt bei etwa 1 von 20.000 bis 30.000 Menschen auf. Eine Untergruppe der Menschen mit Hämophilie B hat den so genannten Leyden-Phänotyp, der durch eine schwere Hämophilie in der Kindheit gekennzeichnet ist, die sich in der Pubertät bessert.

Was sind die Anzeichen und Symptome der Hämophilie?

Die Hämophilie kann je nach Art der Mutation (Gendefekt) unterschiedlich stark ausgeprägt sein. Das Ausmaß der Symptome hängt von der Konzentration des betroffenen Gerinnungsfaktors ab. Eine schwere Erkrankung ist definiert als <1 % Faktoraktivität, 1 % bis 5 % Faktoraktivität ist eine mittelschwere Erkrankung, und mehr als 5 % Faktoraktivität ist eine leichte Erkrankung. Das Ausmaß der Blutungen hängt vom Schweregrad (der Höhe der Faktoraktivität) ab und ist bei Hämophilie A und B ähnlich.

Bei schwerer Hämophilie (A oder B) beginnen die Blutungen bereits in jungen Jahren und können spontan auftreten. Menschen mit leichter Hämophilie bluten nur bei Verletzungen oder Traumata übermäßig stark. Bei Trägerinnen der Hämophilie ist die Faktoraktivität unterschiedlich stark ausgeprägt; einige haben nahezu normale Werte und zeigen keine Blutungsneigung, während andere weniger als die vorhergesagten 50 % haben und häufiger bluten als Nicht-Trägerinnen.

Bei schwerer Hämophilie beginnen die Blutungsepisoden gewöhnlich innerhalb der ersten 2 Lebensjahre. Starke Blutungen nach der Beschneidung bei Männern sind manchmal das erste Anzeichen der Erkrankung. Bei Patienten mit mittelschwerer oder leichter Erkrankung können sich die Symptome später entwickeln. Die Blutungen bei Hämophilie können überall im Körper auftreten. Häufige Stellen für Blutungen sind die Gelenke, die Muskeln und der Magen-Darm-Trakt. Spezifische Stellen und Arten von Blutungen werden im Folgenden erläutert.

• Hämarthrosen (Blutungen in die Gelenke) sind charakteristisch für die Hämophilie. Am häufigsten sind die Knie und Knöchel betroffen. Die Blutung führt zu einer Ausdehnung der Gelenkspalte, zu erheblichen Schmerzen und kann mit der Zeit zu einer Entstellung führen. Mit der Zeit kommt es zur Zerstörung der Gelenke, und es können Gelenkersatzoperationen erforderlich werden.
• Blutungen in die Muskeln können mit Hämatombildung auftreten (Kompartmentsyndrom).
• Es kann zu Blutungen aus dem Mund oder Nasenbluten kommen. Blutungen nach zahnärztlichen Eingriffen sind häufig, und bei kleinen Kindern kann es zu Blutungen aus dem Zahnfleisch kommen, wenn die neuen Zähne durchbrechen.
• Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt können zu Blut im Stuhl führen.
• Blutungen aus dem Harntrakt können zu Blut im Urin (Hämaturie) führen.
• Intrakranielle Blutungen (Blutungen in das Gehirn oder den Schädel) können Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und/oder Lethargie hervorrufen und zum Tod führen.
• Eine verstärkte Blutung nach einer Operation oder einem Trauma ist charakteristisch für die Hämophilie.

Wie wird Hämophilie diagnostiziert?

Bei den meisten Patienten mit Hämophilie ist die Erkrankung in der Familie bekannt. Etwa ein Drittel der Fälle tritt jedoch auch ohne bekannte Familienanamnese auf. Die meisten dieser Fälle ohne Familienanamnese entstehen durch eine spontane Mutation im betroffenen Gen. Andere Fälle können darauf zurückzuführen sein, dass das betroffene Gen durch eine lange Reihe von Trägerinnen weitergegeben wird.

Wenn in der Familie keine Hämophilie bekannt ist, kann durch eine Reihe von Bluttests festgestellt werden, welcher Teil oder Proteinfaktor des Blutgerinnungsmechanismus defekt ist, wenn eine Person anormale Blutungsepisoden hat.

Die Zahl der Blutplättchen (ein für die Blutgerinnung unerlässliches Teilchen) und die Blutungszeit sollten gemessen werden, ebenso wie zwei Indizes der Blutgerinnung, die Prothrombinzeit (PT) und die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT). Eine normale Thrombozytenzahl, eine normale PT und eine verlängerte aPTT sind charakteristisch für Hämophilie A und Hämophilie B. Anschließend können spezifische Tests für die Blutgerinnungsfaktoren durchgeführt werden, um den Faktor VII oder Faktor IX zu messen und die Diagnose zu bestätigen.

Genetische Tests zur Identifizierung und Charakterisierung der spezifischen Mutationen, die für die Hämophilie verantwortlich sind, sind ebenfalls in spezialisierten Labors erhältlich.

Kann man wissen, ob man Träger der Hämophilie ist?

Da Männer mit der Genmutation Hämophilie haben, kann ein Mann, der die Krankheit nicht hat, nicht Träger der Krankheit sein. Eine Frau, die einen Sohn mit bekannter Hämophilie hat, wird als obligate Trägerin bezeichnet, und es ist kein Test erforderlich, um festzustellen, ob sie Trägerin der Hämophilie ist.

Frauen, deren Trägerstatus unbekannt ist, können entweder durch Tests auf die Gerinnungsfaktoren oder durch Methoden zur Charakterisierung der Mutation in der DNA untersucht werden. Die DNA-Screening-Methoden sind im Allgemeinen am zuverlässigsten.

Eine pränatale Diagnose ist auch mit DNA-basierten Tests möglich, die an einer durch Fruchtwasseruntersuchung oder Chorionzottenbiopsie gewonnenen Probe durchgeführt werden. Die meisten Personen werden von Beratern untersucht, die auf genetisch bedingte Krankheiten spezialisiert sind.

Welche Behandlungsmöglichkeiten gibt es bei Hämophilie?

Die wichtigste Behandlungsmethode ist der Ersatz der Blutgerinnungsfaktoren. Gerinnungsfaktorkonzentrate können aus menschlichem Spenderblut gereinigt oder im Labor mit Methoden hergestellt werden, bei denen kein Spenderblut verwendet wird. Diese Art der Therapie wird als Ersatztherapie bezeichnet. Bei der Gerinnungsfaktor-Ersatztherapie werden die Gerinnungsfaktorkonzentrate ähnlich wie bei einer Bluttransfusion durch Infusion in eine Vene verabreicht. Diese Art der Therapie kann bei entsprechender Einweisung und Schulung zu Hause durchgeführt werden.

Je nach Schwere der Erkrankung kann die Ersatztherapie des fehlenden Gerinnungsfaktors bei Bedarf (sogenannte Bedarfstherapie) oder regelmäßig zur Vorbeugung von Blutungsepisoden (sogenannte prophylaktische Therapie) durchgeführt werden.

Menschen mit leichter Hämophilie A werden manchmal mit dem Medikament Desmopressin, auch bekannt als DDAVP, behandelt. Dieses Medikament stimuliert die Freisetzung von Substanzen aus den Blutplättchen, die zur Bildung des Blutplättchenpfropfens beitragen. Es wird entweder langsam intravenös (IV) oder gelegentlich als Nasenspray verabreicht.

Zur Linderung der Symptome können Schmerzmittel verschrieben werden, wobei jedoch andere Schmerzmittel als Aspirin oder nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (wie Naproxen, Ibuprofen) verwendet werden müssen, da diese Arten von Medikamenten die Gerinnungsfähigkeit des Blutes weiter hemmen. Acetaminophen (Tylenol und andere) wird häufig zur Schmerzlinderung verabreicht.

Hemmstoffe

Eine wichtige Komplikation der Behandlung ist die Entwicklung so genannter Hemmstoffe für die Gerinnungsfaktoren. Hemmstoffe (Antikörper) werden gebildet, weil der Körper die Faktorkonzentrate, die zur Behandlung von Patienten eingesetzt werden, um Blutungen zu verringern oder zu verhindern, als fremd ansieht und eine Immunreaktion im Patienten auslöst, um die fremden Substanzen (Faktor VIII oder Faktor IX) zu zerstören.

Inhibitoren des Faktors VIII sind am häufigsten und treten bei etwa einem Drittel der Menschen mit schwerer Hämophilie A und bei etwa einem von 50 Menschen mit leichter oder mittelschwerer Hämophilie A auf. Sie entwickeln sich typischerweise in der Kindheit bei Menschen mit schwerer Hämophilie A und später im Leben bei leichteren Fällen. Inhibitoren zerstören sowohl die Ersatzfaktor-VIII-Konzentrate als auch den im Körper vorhandenen Faktor VIII. Dies ist eine schwerwiegende Komplikation der Behandlung, da die Faktorkonzentrate bei der Behandlung der Krankheit nicht mehr wirksam sind. Die Wirkung der Inhibitoren, die die Faktor-VIII-Konzentrate zerstören, ist bei den einzelnen Personen unterschiedlich stark ausgeprägt und kann sogar bei ein und derselben Person im Laufe der Zeit variieren.

In etwa zwei Dritteln der Fälle verschwinden die Inhibitoren von selbst oder durch eine Behandlung, die als Immuntoleranztherapie (ITT) oder Immuntoleranzinduktion (ITI) bezeichnet wird. Bei schwerer Hämophilie A mit persistierenden Inhibitoren werden andere Faktorkonzentrate wie aktiviertes Prothrombinkomplexkonzentrat oder rekombinanter Faktor VIIa verabreicht, um die Blutung zu kontrollieren.

Die Entwicklung von Hemmstoffen gegen Faktor IX ist viel seltener und tritt bei etwa 1 % der Patienten mit Hämophilie B auf. Eine Immuntoleranztherapie zur Beseitigung der Hemmstoffe ist weniger erfolgreich als bei Hämophilie A.

Infektionen

Durch Blut übertragbare Infektionen, wie das HIV-Virus und Hepatitis B und C, waren in den 1980er Jahren eine der Hauptkomplikationen bei der Behandlung der Hämophilie. Diese Infektionen wurden durch Faktorkonzentrate und andere Blutprodukte übertragen, die zur Behandlung der Hämophilie verwendet wurden. Die Verwendung großer Blutspenderpools zur Herstellung von Faktorkonzentraten und das Fehlen spezifischer Tests auf Infektionserreger trugen beide zur Kontamination der zur Behandlung der Hämophilie verwendeten Blutprodukte bei. Bis 1985 waren etwa 90 % der Menschen mit schwerer Hämophilie mit dem HIV-Virus infiziert, und etwa die Hälfte aller Hämophiliepatienten war HIV-positiv. Heute haben verbesserte Screening- und Herstellungsverfahren, einschließlich Techniken zur Virusentfernung, sowie die Entwicklung rekombinanter Faktoren diese tragische Komplikation der Behandlung weitgehend beseitigt.

Kann Hämophilie verhindert werden?

Hämophilie ist eine genetische (vererbte) Krankheit und kann nicht verhindert werden. Genetische Beratung, die Identifizierung von Trägern durch molekulargenetische Tests und pränatale Diagnostik stehen zur Verfügung, um Menschen zu helfen, ihr Risiko, ein Kind mit Hämophilie zu bekommen, zu verstehen.

Wie sind die Aussichten (Prognose) für Hämophilie?

Bevor die Faktorkonzentrate entwickelt wurden, hatten Menschen mit Hämophilie eine deutlich geringere Lebenserwartung. Vor den 1960er Jahren lag die Lebenserwartung von Menschen mit schwerer Hämophilie bei nur 11 Jahren. Derzeit ist die Sterblichkeitsrate bei Männern mit Hämophilie doppelt so hoch wie bei gesunden Männern. Wie bereits erwähnt, führte die Zunahme von HIV- und Hepatitis-Infektionen im Zusammenhang mit der Therapie in den 1980er Jahren zu einem entsprechenden Anstieg der Sterberaten.

Gegenwärtig kann eine rasche und angemessene Behandlung das Risiko lebensbedrohlicher Blutungsepisoden und den Schweregrad langfristiger Gelenkschäden erheblich verringern, doch bleibt der Gelenkverschleiß eine chronische Komplikation der Hämophilie.

Was sind mögliche künftige Behandlungen für Hämophilie?

Derzeit laufen mehrere Versuche und Studien, um die Möglichkeit einer Gentherapie zum Ersatz der defekten Gene bei Hämophilie zu untersuchen. Bislang ist es noch nicht gelungen, eine stabile und dauerhafte Produktion der fehlenden Gerinnungsfaktoren beim Menschen zu erreichen, aber die Forschung auf diesem Gebiet ist sehr vielversprechend für die Zukunft.