Gezielte Therapie: Was ist replizierende Unsterblichkeit bei Krebs?
Last Updated on 08/10/2021 by MTE Leben
Welche Therapien zielen auf die grenzenlose Replikation bei Krebs ab?
Gezielte Therapien zum Stoppen der grenzenlosen Replikation bei Krebs drehen sich um die Störung der Zellzyklusprogression in Krebszellen. Mehrere niedermolekulare Medikamente, die auf die grenzenlose Replikation von Krebszellen abzielen, sind in die klinische Studienphase eingetreten:
Anti-Telomerase-Wirkstoffe
Bei jeder Teilung verliert eine Zelle ein Fragment der DNA-Stränge. Um den Verlust lebenswichtiger Informationen zu verhindern, verfügen die Chromosomenenden über zusätzliches DNA-Material mit einer sich wiederholenden Sequenz, den sogenannten Telomeren. Telomere haben keine kodierende Funktion. Telomere wirken wie Schutzkappen an den Enden der Chromosomen, um DNA-Erosion und DNA-End-to-End-Fusionen zu verhindern.
Mit jeder Zellteilung werden die Telomere etwas kürzer in normalen Zellen, was ebenfalls ein Grund für das Altern ist. Wenn die Telomere zu kurz werden, um den Verlust von essentieller DNA aus dem Chromosom zu verhindern, initiiert die Zelle die Apoptose während der Wundheilung und haben eine ausreichende Telomerlänge, um ein Leben lang zu halten. Krebszellen wachsen und teilen sich schnell, so dass der Verlust von Telomeren zu DNA-Schäden führen und ihr Fortschreiten stoppen kann.
Stammzellen und fötale Zellen produzieren ein Enzym namens Telomerase, um die Telomerlänge während des Wachstum und Entwicklung. Telomerase spielt auch eine Rolle bei der DNA-Reparatur. Krebszellen aktivieren eine katalytische Untereinheit der Telomerase, die als humane reverse Transkriptase-Telomerase (hTERT) bekannt ist, und einen Multiproteinkomplex, der als Shelterin bekannt ist und ihnen hilft, ihre Telomerlänge aufrechtzuerhalten.
Der erste Antititelomerase-Wirkstoff, der auf die Telomerase-Aktivität von Krebszellen abzielt, wurde in die klinische Erprobung aufgenommen.
CDK-Inhibitoren
Cycline und cyclin-abhängige Kinasen (CDK) sind zwei Klassen von Proteinen, die jede der vier Phasen aktivieren des Zellzyklus. CDK selbst sind inaktiv und Cycline binden an CDKs, um sie zu aktivieren. Jede Phase des Zellzyklus muss durch einen spezifischen Cyclin/CDK-Komplex aktiviert werden, um den für das Wachstum notwendigen Prozess abzuschließen und über den Kontrollpunkt hinaus zur nächsten Stufe zu gelangen.
Cyclin/CDKs hemmen die Aktivität eines wichtigen wachstumshemmenden Proteins, das als Retinoblastom bekannt ist, ein tumorsupprimierendes Protein. Das Retinoblastom-Protein bindet an Proteine, die als E2-Faktoren (E2F) bekannt sind und unterdrückt die DNA-Transkription.
Kleinmolekül-Medikamente, die die verschiedenen Cyclin/CDK-Proteinkomplexe in verschiedenen Zellzyklusstadien hemmen, befinden sich in klinischen Studien.
CHK-Inhibitoren
Der Checkpoint-Mechanismus wird durch zwei Proteine reguliert, die als Checkpoint-Kinasen (CHK1 und CHK2) bekannt sind und an der Erkennung von DNA-Schäden und der Initiierung von Reparatur oder Apoptose beteiligt sind. Eine Störung des Checkpoint-Mechanismus führt dazu, dass die CHK-Proteine den Krebszellen trotz Defekten das Fortschreiten im Zellzyklus ermöglichen
MTK-Inhibitoren
Die mitotische (M) Phase im Zellzyklus ist ein komplexer Prozess, bei dem eine vollständige Kopie des gesamten Genoms präzise getrennt und durch Spindeln in zwei identische Tochterzellen. Zu den verschiedenen Proteinen, die diesen Prozess regulieren, gehören:
CDK1Plk1 bis Plk3 (poloähnliche Kinasen)NimA-verwandte Proteinkinasen (Nek2)Auroren (A, B und C)
Auroren sind mitotische Kinasen ( MTKs), die bei der präzisen Trennung der Tochterzellen eine entscheidende Rolle spielen. Krebszellen weisen eine übermäßige Präsenz von Auroras auf, die Spindeldefekte und eine unvollkommene Segregation verursachen, was zu einer malignen Transformation der Zelle führt.
Pololike Kinasen (Plks) spielen eine Rolle bei der Zellteilung und beim Checkpoint Regulation während der Mitose. Es wurde festgestellt, dass Polo-ähnliche Kinasen bei vielen Krebsarten reichlich vorhanden sind. Niedermolekulare Medikamente, die die Aktivität von MTKs und Plks hemmen und Apoptose induzieren, befinden sich in frühen Stadien der klinischen Entwicklung.
Kinesin-Inhibitoren
Kinesin-Spindelproteine sind für die Bildung von Spindeln verantwortlich und richtige Teilung der Tochterzellen. Die Blockierung der Kinesin-Aktivität führt zum Stillstand des Zellzyklus und zur Apoptose. Kinesin-Inhibitoren befinden sich in klinischen Studien der Phase II.
PARP-Inhibitoren
Normale Zellen haben Wege zur Reparatur der DNA, wenn Strangbrüche oder Fehlpaarungen auftreten. Poly-ADP-Ribose-Polymerasen (PARP) sind eine Familie von Enzymen, die die beschädigte DNA öffnen, um Zugang zu den Komponenten zu ermöglichen, die den Schaden reparieren. Das PARP-Enzym wird nach der Reparatur inaktiv, und wenn eine Reparatur nicht möglich ist, kommt es zur Apoptose.
In Krebszellen sind die Reparaturwege unterbrochen und die Zellen sind resistent gegen Apoptose. PARP-Inhibitoren können die Reparatur von DNA-Brüchen in Krebszellen verhindern und ermöglichen, dass sich die Brüche anhäufen, was die Apoptosesignale verstärken kann. PARP-Hemmer können als Monotherapie bei bestimmten Krebsarten mit angeborenem Reparatur-/Apoptosemangel (BRCA1- oder BRCA2-Genmutationen) oder in Kombination mit Chemotherapie oder Bestrahlung eingesetzt werden.
PARP-Hemmer sind in der Anfangsphase Phasen klinischer Studien.
