Gezielte Therapie: Was ist onkogene Sucht in Krebszellen?
Last Updated on 08/10/2021 by MTE Leben
Was ist eine gezielte Therapie der onkogenen Sucht bei Krebs?
Die gezielte Therapie der onkogenen Sucht beinhaltet die Identifizierung des krebsspezifischen Onkogens und die Hemmung der Aktivität der Proteine, die es kodiert. Die meisten zielgerichteten Therapien für onkogene Abhängigkeit sind niedermolekulare Inhibitoren, die an Zellproteine binden und deren Aktivität blockieren.
Gezielte Therapie kann als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie verabreicht werden .
Im Folgenden sind einige der onkogenen Süchte aufgeführt, die bei Krebserkrankungen auftreten, und Therapien, die darauf abzielen:
BCR-ABL
BCR-ABL is ein Onkogen, das aus der Verschmelzung zweier Gene (BCR und ABL) aufgrund eines Wechsels ihrer Positionen in den Chromosomen resultiert. Das Chromosom mit dem BCR-ABL-Onkogen wird Philadelphia-Chromosom genannt.
Die BCR-ABL-Mutation führt zu einer unregulierten Aktivität eines Proteins, das als Tyrosinkinase bekannt ist. Tyronkinase aktiviert mit dieser Mutation das unkontrollierte Wachstum und die Teilung von Zellen. Es gibt mehrere mutierte Formen von BCR-ABL. Das BCR-ABL-Onkogen verursacht:
Chronische myeloische Leukämie (CML) Akute lymphatische Leukämie (ALL), selten
Im Folgenden sind einige der niedermolekularen Inhibitoren aufgeführt, die auf die onkogene BCR-ABL-Sucht abzielen:
Imatinib-MesylatNilotinibDasatinibBosutinib
Viele BCR-ABL-Mutationen entwickeln Resistenzen gegen Medikamente. Neuartige Formulierungen zur Bekämpfung dieser resistenten Mutationen befinden sich in der klinischen Entwicklung.
c-KIT/PDGFR
Mutationen im Proto-Onkogen c-KIT und ein Wachstumsfaktor, der als “thrombozyten-derived” bekannt ist Wachstumsfaktorrezeptor' (PDGFR) führen zu verschiedenen Arten von Malignomen, darunter:
Gastrointestinaler StromatumorHypereosinophiles SyndromSystemische MastozytoseDermatofibrosarkom-ProtuberanzChronische myelomonozytäre Leukämie (CMML)
Gezielte Therapien für c-KIT/PDGFR-gesteuerte Krebsarten :
Imatinib-MesylatSunitinib-Malat.HER-Genfamilie
HER-Familie (humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor) mit vier Arten von Proto-Onkogenen (HER1 bis HER4) wurden als erste ausgewählt für Gezielte Therapie. Die HER-Genfamilie kodiert für HER-Proteine, die Zellsignalwege in der Zelle aktivieren, die das Zellwachstum und die Zellteilung ermöglichen.
Die Wachstumsfaktoren HER1 und HER2 schalten ein wichtiges Protein namens RAS im Zellmembran, die eine Kaskade von nachgeschalteten Zellsignalwegen aktiviert, die das Zellwachstum, die Teilung und Differenzierung stimulieren. HER-Wachstumsfaktoren aktivieren auch andere Zell-Signalwege, die das Zellwachstum unterstützen.
Mutationen und Amplifikation des HER2-Gens können zu einer übermäßigen Präsenz (Überexpression) von HER2-Proteinen auf der Zelle führen Oberfläche, eine der Hauptursachen für Brustkrebs. Zu den Krebsarten, die durch HER-Onkogene verursacht werden, gehören:
HER2-positiver BrustkrebsNicht-kleinzelliges LungenkarzinomGlioblastoma multiformeKopf-Hals-KrebsProstatakrebsMetastatischer MagenkrebsDarmkrebsPankreaskarzinomEierstockkrebs
Nicht-HER2-Brustkrebs kann nicht gezielt behandelt werden Therapie.
Im Folgenden sind die von der FDA zugelassenen monoklonalen Antikörper für die onkogene Sucht von HER aufgeführt:
Trastuzumab (Herceptin) für HER2-positiven BrustkrebsTrastuzumab-dkst (Ogivri) für HER2-positive Metastasen Magenkrebs (Adenokarzinom des Magen- oder gastroösophagealen Übergangs)Trastuzumab-pkrb (Herzuma) bei HER2-überexprimierendem BrustkrebsPertuzumab bei HER3-überexprimierenden Tumoren der Eierstöcke, Prostata, Brust, des Dickdarms und der LungeCetuximab bei HER1-Mutationen des Dickdarms, des Kopfes und des HalsesPanitumumab bei HER1-Mutationen des Dickdarms, des DickdarmsPanitumumab , Kopf und HalsDie von der FDA zugelassenen niedermolekularen Medikamente umfassen Folgendes: Erlotinib (Tarceva) für HER1-spezifisches nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom und metastasierendes PankreaskarzinomGefitinib (Iressa) für HER1-spezifisches nicht-kleinzelliges LungenkarzinomLapatinib-Ditosylat (Tykerb) für HER1/HER2-Brustkrebs, resistent gegen Trastuzumab
Weitere auf HER ausgerichtete Therapien befinden sich in klinischen Studien.
c-MET
MET ist das Gen, das ein Protein kodiert, c-MET, das den Menschen aktiviert y Signalwege, die die Bildung neuer Blutgefäße (Angiogenese), Zellmobilität, Migration und Invasion ermöglichen. Eine Mutation im MET-Gen kann dem Tumor helfen, seine eigene Blutversorgung aufzubauen und ermöglicht es Zellen, sich vom Tumor abzulösen, zu wandern, einzudringen und zu metastasieren.
Forscher haben beobachtet, dass das MET-Onkogen Beteiligung an Laborstudien zu vielen Krebsarten, einschließlich:
OsteosarkomPapilläres NierenzellkarzinomMagenkrebsLungenkrebs
Therapien gegen c-MET befinden sich in der klinischen Studienphase.
PI3K/AKT
PI3K/AKT sind eine Familie von Enzymen, die vom PIK3CA-Gen kodiert werden. PI3K/AKT-Enzyme spielen eine wichtige Rolle bei der Zellsignalisierung für Zellteilung, Differenzierung und Migration. Mutationen im PIK3CA-Gen unterstützen das Tumorwachstum, indem sie diese Aktivitäten in den Tumorzellen fördern.
Viele Therapien, die auf die PI3K/AKT-Signalwege abzielen, befinden sich in verschiedenen Entwicklungsstadien.
RET (c-RET)
Das RET-Proto-Onkogen ist an zellulären Mechanismen beteiligt, die die Zellproliferation, die Navigation von Nervenzellen zu ihrer entsprechenden Position in den Nerven, die Zellmigration und die Zelldifferenzierung umfassen.
Mutationen im RET-Proto-Onkogen verursachen hereditäres und sporadisches (außer hereditären Faktoren) medulläres Schilddrüsenkarzinom (MTC). Neben dem familiären medullären Schilddrüsenkarzinom verursachen RET-Mutationen auch andere Tumoren und Erkrankungen wie:
PhäochromozytomGanglioneuromPrimärer HyperparathyreoidismusMarfan-Syndrom
Mehrere gezielte Therapien gegen c-RET befinden sich in klinischen Studien. Einige der zielgerichteten c-RET-Therapien haben auch Wirkung gegen andere Proteine gezeigt, die an der Zellproliferation und Angiogenese in Tumoren beteiligt sind.
B-RAF
B-RAF ist eine Proteinkinase, die in Zelle und spielt eine Schlüsselrolle bei der Zellproliferation und -transformation (d. h. beim Übergang der Zelle von gesund zu krebsartig). B-RAF wird vom BRAF-Proto-Onkogen kodiert. BRAF-Mutationen wurden bei folgenden Krebsarten gefunden:
MelanomPapilläres SchilddrüsenkarzinomKolorektaler KarzinomNicht-kleinzelliges LungenkarzinomNierenzellkarzinomHepatozellulärer Karzinom
BRAF-Mutationen treten häufig bei vielen Krebsarten und vielen Kinasen auf Inhibitoren befinden sich in klinischen Studien, die speziell auf die B-RAF-Kinase abzielen. Derzeit gibt es nur ein von der FDA zugelassenes niedermolekulares Medikament, das neben BRAF auf viele andere Onkogene abzielt:
Sorafenib, zugelassen für Nierenzell- und LeberzellkrebsALK
Anaplastische Lymphomkinase (ALK), kodiert durch ALK Gen ist ein Rezeptor-Tyrosinkinase-Protein, das eine Rolle bei der Differenzierung und Regeneration von Nervenzellen, der Bildung von Synapsen (Mikroräume, die Nervenzellen miteinander verbinden) und der Muskelzellmigration spielt.
Translokation des ALK-Gens im Chromosom verursacht eine Fusion mit anderen Genen, was zu einem ALK-Fusionsgen führt. Es wurde festgestellt, dass verschiedene Mutationen des ALK-Fusion-Onkogens Krebs verursachen, darunter:
Anaplastisches großzelliges LymphomEntzündlicher myofibroblastischer TumorNicht-kleinzelliger Lungenkrebs
Therapien, die auf das ALK-Protein abzielen, befinden sich in der frühen Phase des klinische Studien ab 2020.
TRK
Tropomyosin-Rezeptor-Kinase (TRK)-Proteine umfassen TRKA, TRKB und TRKC, die von den neurotrophen Rezeptor-Tyrosin-Kinase-Genen NTRK1, NTRK2 bzw. NTRK3 kodiert werden. TRP-Proteine sind am Überleben und der Proliferation von Zellen beteiligt.
Mutationen aufgrund von Chromosomenfusion in den NTRK-Genen wurden in vielen soliden Tumoren identifiziert. Die FDA hat eine zielgerichtete Therapie für TRK-fusionspositive solide Tumoren bei Erwachsenen und Kindern zugelassen:
Larotrectinib
