Gezielte Therapie: Was sind gezielte antiangiogenetische Therapien?
Last Updated on 08/10/2021 by MTE Leben
Wie stimulieren Krebszellen die Angiogenese?
In gesundem Gewebe ist die Angiogenese ein wesentlicher Prozess für Wachstum und Entwicklung sowie Wundheilung und Wachstum neues gesundes Gewebe.
Angiogenese ist auch die Art und Weise, wie Tumore ihre eigenen Blutgefäße wachsen lassen, um sich selbst mit Sauerstoff und Nährstoffen zu versorgen – wie eine Invasionsarmee, die die Kontrolle über die Autobahn und die elektrischen Systeme Ihres Landes übernimmt, um ihr Ziel zu erreichen der Eroberung.
Angiogenese ist ein komplexes System, das durch proangiogene und antiangiogene Faktoren reguliert wird. Angiogenese umfasst die Migration, das Wachstum und die Differenzierung von Endothelzellen (Zellen, die die Innenwände von Blutgefäßen auskleiden).
Tumorzellen sezernieren Enzyme, die proangiogene Faktoren stimulieren. Tumorzellen können auch benachbarte normale Zellen stimulieren, proangiogene Signale zu produzieren und die Tumorangiogenese zu unterstützen.
Was sind gezielte antiangiogene Therapien?
Gezielte antiangiogene Therapien hemmen die Bildung neuer Blutgefäße in Tumoren, indem sie die Faktoren blockieren, die die Angiogenese fördern. Gezielte antiangiogene Therapien gibt es in zwei Formen:
Kleinmolekül-Medikamente: Mikroskopische Moleküle, die auf der Zelloberfläche wirken oder direkt in die Zelle eindringen können, um die zellulären Prozesse zu stören. Monoklonale Antikörper: Im Labor hergestellte krebsspezifische Antikörper die zu groß sind, um in eine Zelle zu gelangen, aber wirken, indem sie sich an Proteinrezeptoren auf der Zelloberfläche anlagern und so dem körpereigenen Immunsystem signalisieren, sie abzutöten. VEGF
Die Familie der vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren (VEGF) besteht aus sechs Arten von Glykoproteinen (VEGF A, B, C, D, E und Plazenta-Wachstumsfaktor), die Zellen sezernieren, um die Angiogenese zu stimulieren. Die VEGF-Moleküle binden an VEGF-Rezeptoren in Endothelzellen und stimulieren diese zur Bildung neuer Blutgefäße. Es gibt drei Arten von VEGF-Rezeptoren, VEGFR1, 2 und 3.
VEGF-gerichtete Therapien wurden als Monotherapie oder zur Verabreichung zusammen mit einer Chemotherapie entwickelt. Viele monoklonale Antikörper und niedermolekulare Medikamente, die auf diesen Signalweg abzielen, befinden sich in klinischen Studien. Krebserkrankungen können jedoch Resistenzen gegen Medikamente entwickeln.
Die von der FDA zugelassenen Therapien, die auf VEGF abzielen, sind:
Bevacizumab (Avastin)Bevacizumab-awwb (Mvasi)
Beide sind monoklonale Antikörper, die für die Behandlung von:
Metastasiertem DickdarmkrebsNicht-kleinzelligem LungenkrebsGehirnkrebs (Glioblastom)Metastasiertem NierenzellkarzinomMetastatischem GebärmutterhalskrebsEierstockkrebsAngiopoietinen/Tie-Rezeptoren
zugelassen sind Angiopoietine sind Wachstumsfaktoren, die von Zellen sezerniert werden, um die Angiogenese aus bereits bestehenden Blutgefäßen zu fördern. Vier Angiopoietine wurden identifiziert (Ang1 bis Ang4), und Ang1 und Ang2 werden für die Bildung reifer Blutgefäße benötigt. Angiopoietine binden an Proteinmoleküle, die als Tie-Rezeptoren auf den Endothelzellen bekannt sind, und aktivieren diese .
FGFR-Inhibitoren
Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF) und FGF-Rezeptoren spielen eine wichtige Rolle bei der Neoangiogenese, Proliferation und dem Überleben von Stammzellen. Fibroblasten sind Bindegewebszellen, die die extrazelluläre Matrix bilden, die strukturelle Unterstützung bietet, um die Zellen in ihrer natürlichen Position zu halten.
FGFR-Inhibitoren befinden sich in frühen Phasen klinischer Studien.
Notch-Inhibitoren
Der Notch-Signalweg spielt eine wichtige Rolle bei der embryonalen Gefäßentwicklung und der Keimung und Verzweigung neuer Blutgefäße bei der Angiogenese. Gezielte Therapien zur Hemmung der Notch-Signalwege befinden sich in frühen Phasen klinischer Studien.
Integrin-gezielte Wirkstoffe
Integrine sind Proteinrezeptoren auf Zelloberflächen, die die Zelle an die extrazelluläre Matrix binden. Integrine ermöglichen wechselseitige Interaktionen zwischen dem Zytoskelett der Zelle und der extrazellulären Matrix. Zytoskelett ist ein Netzwerk aus Mikrofilamenten und Mikrotubuli, die der Zelle helfen, ihre Form zu erhalten und die Zellkomponenten zu organisieren.
Integrine sind für die Gefäßproliferation, Adhäsion, Immunantwort und Wundheilung notwendig. Viele Tumoren weisen eine übermäßige Anwesenheit von Integrinen auf. Integrin-zielgerichtete Therapien befinden sich in klinischen Studien.
Vaskuläre zielgerichtete Wirkstoffe
Während antiangiogene Therapien die Bildung neuer Blutgefäße verhindern, schädigen vaskuläre zielgerichtete Wirkstoffe bestehende Blutgefäße in soliden Tumoren und entziehen ihnen die Blutversorgung .
Vaskuläre zielgerichtete Wirkstoffe wurden entwickelt, um die Zytoskelett- und Zell-Zell-Interaktionen in den Endothelzellen in soliden Tumoren lokal zu unterbrechen. Dies führt zu Plasmalecks, viskosem Blutfluss und Gerinnselbildung, die die Sauerstoff- und Nährstoffversorgung des Tumors blockieren Studien und mehrere in der präklinischen Entwicklung.
